奥默
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格列卫:一个神药的传奇——愿病者有其药

来源:我是科学家iScientist

  徐峥与宁浩共同监制,徐峥亲自主演的一部喜剧电影《我不是药神》在全国院线上映。这部在点映阶段就已经口碑爆棚的电影可以

说是有笑点更有泪点,甚至有影评人称之为“年度迄今为止的最佳国产电影,没有之一”。

不过,电影终归是电影,而不是科普。电影要关注的是人物的抉择与命运,如果你想对电影中的“主角”格列宁有更多的了解,请听我

八一八这种来自神油国的神药背后的故事。

  格列卫让血癌“慢”下来

可能有人会以为格列宁是种虚构的药物,但其实对抗癌药物稍有了解的人就会知道,片中的格列宁所“扮演”的必然是抗癌神药——格

列卫。它的欧洲商品名为Glivec,美国商品名为Gleevec,实际的药物分子名为伊马替尼(Imatinib)。

格列卫的确称得上是一种“神药”:病人对这种药物的响应率几乎为百分之百;长期服用不会产生耐药性;可以治疗的疾病范围不断

扩大。更重要的是,格列卫居然把生存希望不大的癌症变成了吃药就能控制的慢性病。当然了,还有它“神”一样的高昂售价。

  为什么格列卫会这么神?

首先,得介绍一下格列卫主要治疗的这种癌症——慢性粒细胞性白血病(chronicmyelogenous leukemia,CML)。所谓白血病,即

是血癌。我们知道,癌细胞是积累了很多基因突变的细胞,能够无限增殖。具体到CML上,病人血液中出现基因突变的细胞是各种粒细胞。

粒细胞是白细胞中的主力,比如占比最高的中性粒细胞能够占到全部白细胞的40%到70%。中性粒细胞是我们免疫系统负责天然免疫的

主力军之一。当你的身体出现损伤时,中性粒细胞可以在一二十分钟之内到达损伤部位,吞噬入侵的病原体等异物。

      血细胞主要都是在骨髓中“生产制造”出来的。在CML病人的骨髓中,造血细胞出现了异常,不受控制地生产出了大量的粒细胞。

事情仅仅是这样,问题还不至于太过严重。但是当这种癌症发展到急变期之后,骨髓内的粒细胞急剧增多,挤压了正常造血细胞的生

空间。

      要知道,我们血液中的各种血细胞的寿命都是很有限的,比如红血球的寿命就是不到四个月的时间。因此,这些血细胞都需要时常补

充再生。那么当CML病人的正常造血细胞减少时,身体必然就会出现各种严重的症状,包括免疫机能的丧失,最终导致病人的死亡。

      CML虽然带着一个“慢性”的名头,但绝不是可以掉以轻心的癌症。如果癌症是发生在具体的组织或器官上,手术切除或是有针对

性的放化疗通常就能解决问题。但CML却是发生在骨髓中以及血液中,根本无法用上述方式治疗。

       在本文的主角“神药”格列卫现世之前,CML唯一有效的治疗方法就是风险较高的骨髓移植。这也是很多国产电视剧中常见的桥段,

其中的困难与危险恐怕大家都耳熟能详了。如果无法通过骨髓移植来治疗,那么CML的生存时间只有3到5年左右。能够采用的药物治疗

主要是服用干扰素,但也只能将其中20%到30%病人的生命延长1年而已。

      格列卫出现之后,有不同的研究机构对服用格列卫的CML病人进行了多年的追踪调查,结果只能用“神奇”来形容。病人用药之后

的五年生存率高达90%左右,且死亡者的死亡原因大多与其所患癌症无关,只有1%左右的病人是死于白血病的恶化。可以说,格列卫

把一种恶性癌症变成了一种只需服药就可以控制的慢性病,总算是让CML中的“慢性”二字名符其实了。

  费城染色体的交换术

      为什么格列卫会有如此强大的药效呢?这就得从CML根源上的致病原因说起了。

      1950年代末期,位于美国费城的宾西法尼亚大学医学院的病理学家PeterNowell在研究白血病病人的白细胞时意外发现,细胞核中

的染色体形态出现了异常。虽然我们总说性染色体分为X形和Y形,但其实我们另外那22对染色体全都长得像是字母X一样,只不过X的

两划之间打开的角度并不大,更像一个没写好的H。而Nowell却发现,有些病人白细胞中的染色体打开了一个大大的角度。

      为了弄清楚这是怎么回事,Nowell找到了同在费城的福克斯·蔡斯癌症中心的一位研究染色体的博士生DavidHungerford帮忙。后者

进行了大量的观察和研究之后得出结论,这些白血病人的白细胞中出现异常的染色体是第22号染色体,不但X形分开的角度变得异常大,

而且染色体本身还变短了。于是,这种异常染色体就用两位发现者所在的城市进行了命名,称为“费城染色体”。

      由于费城染色体的发现,白血病成为了人类历史上第一种找到了遗传异常证据的癌症。但是,费城染色体的成因此时仍然未知。又

经过了不同实验室几十年的研究,科学家们才对此有了较为深入的认识。实际上,22号染色体不是唯一出现异常的染色体,还有一个第

9号染色体也发生了异常,只不过是异常变长了。原来,第9号染色体长臂上的一部分,与第22号染色体长臂上的一部分进行了交换。结

果才导致前者变长,后者变短。

      糟糕的是,两条染色体上发生交换的断点部位恰巧都在某个基因的内部,在第22号染色体上是BCR基因,而在第9号染色体上是

ABL1基因。于是,交换之后,在嵌合的22号染色体上出现了一个融合基因,也就是由两个基因连在一起形成的基因,其中保留了BCR

和ABL1的大部分,因此称为BCR-Abl基因。

  我们知道,基因都是用来编码蛋白质的,这个BCR-Abl基因就会生产出来一种不存在于正常人细胞中的嵌合蛋白,称为BCR-Abl。

由于第9号与第22号染色体发生易位的具体位置并不是固定的,所以不同白血病人白细胞中所带有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量

为210 kDa(千道尔顿)的那种BCR-Abl蛋白就是引发90%的CML的罪魁祸首。

  常开不关的分子开关

       为什么一个BCR-Abl嵌合蛋白就能兴风作浪呢?因为这个嵌合蛋白恰巧是一个开关,一个控制着细胞分裂增殖的开关。

      完整的Abl蛋白是一种酪氨酸激酶。所谓激酶,是一种能够在底物蛋白上添加一个磷酸基团的酶,这种过程被称为磷酸化。磷酸基团

是个很妙的家伙,它有着强烈的负电性,能够吸引一切带正电的东西。

      这就好比在你的脚上本来有个磁正极,现在让你用手抓住一块强力磁铁的磁负极,你的手肯定就会一下子被拽到脚边上去了。蛋白质

发生磷酸化之后,往往也会发生带正电的部位与磷酸集团相互吸引的情况,于是就会发生显著的形状变化,进而影响到蛋白质的功能。

      实际上,在我们的细胞里有很多由激酶组成的链路。激酶甲发生磷酸化之后被激活,就有能力去磷酸化激酶乙了。激酶乙发生磷酸化

之后被激活,就有能力去磷酸化激酶丙了。如此辗转,细胞里的信号就能被一直传递下去了。这样的信号通路有一个很形象的名字,称为

激酶瀑布(kinasecascade),或者也可以较为无趣地译为激酶级联反应。

      当然,也有些激酶不是通过其他激酶来激活的,比如Abl就是这样一个激酶。它的头部有一个形如盖子的区域,结合在自己的酶活中

心上面,使得整体处于一种失活状态。Abl需要细胞中的其他蛋白质来打开自己的盖子,才能被激活。这是细胞“开关”Abl活性的调控

方式。

      然而CML病人细胞内出现了BCR-Abl这种异常的融合蛋白。它的基因融合时,Abl靠后,恰好把具有抑制功能的头部盖子对应的半个

基因丢在了第9号染色体上,反而替换上了22号染色体上无用的半个BCR基因。于是,BCR-Abl中的Abl成为了一种永远处于开启状态的

激酶。相应的,带有BCR-Abl的细胞也就处于一种异常的不停分裂增殖的状态,成为了癌细胞。

  格列卫的诞生

      搞清楚了CML的致病原因,咱们的主角格列卫终于快要登场了。

      在上个世纪的后半叶,癌症几乎就等于是不治之症。有一小部分幸运的病人可以通过手术和放化疗得到基本治愈,但大部分癌症患者

就没这么幸运了。对于后者,医生所能做的无非两点:一是为病人减轻痛苦,二是有限地延长病人的生命。不过,当时有一些医生已经不

再满足于此了。

      随着生物学对于细胞的认识逐渐微观到了基因和蛋白质的层次,科学家们已经知道了一部分癌症的确切起因,比如CML,因而可以去

寻找更有针对性的治疗方法了,而不再是用普通的化学药物去无差别地杀伤所有细胞。

      具有医学和生物学双学位的BrianDruker教授就是这样一位癌症研究者。1988年的时候,他刚刚来到俄勒冈健康与科学大学建立自己

的实验室,一位瑞士制药公司Ciba-Geigy的科学家Nicholas Lydon博士找到了他,希望与他合作开发一种有针对性的抗癌化学药物。于

是Druker告诉Lydon,最佳的选择就是针对CML这种癌症进行研究,因为它的分子机制在当时已经基本搞清楚了。更重要的是,导致这

种癌症的BCR-Abl蛋白是基因异常融合的结果,所以不会出现在正常细胞中。这样一来,针对BCR-Abl开发的药物就不会对正常细胞起

作用。

      就这样,Druker和Lydon展开了以CML病人细胞中的BCR-Abl蛋白为靶标的合作。很快,Lydon搞到了一个以炎症为治疗目标而构建

的小分子库。他们用这个库中的小分子一一进行测试筛选,最终找到了一个编号为STI571的化合物,能够有效杀灭CML病人异常的粒细胞。

      此时找到的化合物还不等于药物,而是通常被称为先导化合物。因为这个化合物虽然对目标细胞有杀灭作用,但是难免在进入人体之

后发生各种各样的情况,比如被人体迅速代谢掉,或是被人体的解毒机制处理成没有药物活性的小分子,或是对人体产生剧烈的毒性。所

以,先导化合物还需要进行进一步的改造,并经过动物实验和临床实验的验证。遗憾的是,很多化合物无法通过这些实验,最终也就不

能成为药物。STI571很幸运,经过简单改造之后就进入了动物实验阶段。

      在当时的1990年代,人们对于癌症药物的研究是比较绝望的。美国有一位癌症研究专家就曾经开玩笑说:“人类对于癌症的研究史就

是一部小鼠癌症的治愈史。”言下之意是说,很多药物在动物实验时的效果都很好,能够有效治愈动物身上的癌症,但是对人类癌症却完

全无效。

      格列卫的情况却恰恰相反。它在很多种类的动物身上都表现出了一些不良的副作用,特别是对于狗来说,严重的肝脏反应几乎杀死了

参与试验的狗。眼看这个项目就要胎死腹中的时候,在猴子身上的试验却取得了成功,才得以让格列卫的故事延续。

      然而,好事多磨。就在格列卫即将进入人体临床实验之际,公司层面发生了巨大的变动。Lydon所在的Ciba-Geigy公司与另一家制药

公司合并,组成了如今国际制药界的巨头,瑞士诺华公司(Novartis,电影中的“诺瓦公司”)。Lydon也在这场动荡中离开了公司,而

合并后的新公司似乎对这个还没有上临床的项目不太感兴趣。

      好在,Druker是一个非常有毅力的人,锲而不舍地说服了诺华的CEO,得以让格列卫进入临床阶段。Druker也的确得到了幸运女神

的垂青,他们的药物在一期临床试验中表现出了极好的药效,所有参与试验的CML病人对于格列卫百分之百产生了响应。如此高的响应

率是此前的抗癌药物研发中未曾有过的奇景。

      很快,这种尚在试验之中的“神药”格列卫的名声在CML病人间流传开来。要求加入这项临床试验的请求如同雪片般堆积到了诺华

CEO的面前。于是格列卫的第二期、第三期临床试验得以顺利展开。

      最终,2001年5月,美国食品药品管理局(FDA)批准格列卫作为一种治疗CML的药物上市销售。此时距离Druker与Lydon首次会

面过去了13年,距离诺华向FDA提交药品上市申请过去了两年半。

  理性的胜利

      格列卫的上市销售在社会上引发了巨大的反响。就在它获批的同一月,便登上了美国《时代周刊》的封面,称其为革命性的药物,并

被喻为抗癌战争中的新武器。

      要知道,格列卫所专门治疗的CML并不是一种高发性的癌症。根据非官方机构2014年的统计,在我国大陆地区,CML的发病率在成年

人中不及十万分之一。西方国家的发病率略高一些,但也不超过十万分之二。

      即便格列卫几乎把这种癌症的死亡率降到了零,但也远远谈不上攻克癌症。那么为什么人们会对它如此重视呢?

      首先,作为一种主要治疗CML的抗癌药物,格列卫实在不负“神药”之名。前文已经说过,格列卫能够使CML病人的五年生存率从

30%左右,提高到接近正常人群水平的90%,把癌症变成慢性病。

      其次,格列卫不像其他化疗药物那样会产生耐药性。也就是说,癌细胞无论如何突变,也无法躲避格列卫的杀伤作用。

      另外,CML病人对格列卫的响应率很高,接近百分之百。要知道,相当多的抗癌药物只能对相应癌症病人中的一部分有效,对同样患

此病的其他病人则完全没有效果。更为神奇的是,这种靶向BCR-Abl的药物也显现出了“脱靶”的情况,对除CML之外的多种癌症都表现

出了良好的疗效。

      目前,格列卫已经被FDA批准用于十种不同癌症的治疗。甚至还有研究者报道,格列卫对于糖尿病也会产生一定的疗效。

      从生命科学研究的角度来讲,格列卫是人类历史上第一种理性设计的药物。在格列卫之前,药物研发套用一句咱们的俗话就是“打哪

儿指哪儿”。比如上世纪六七十年代的抗生素大发现时期,基本上就是去那些偏门的地方寻找偏门的微生物,以期能够在它们的细胞中找

到一种全新的抗生素。这个过程的本质是“非理性的”。甚至还有很多药物最终上市治疗的疾病根本不是药物公司最初研发它时希望去治

疗的疾病,比如蓝色的小药丸“伟哥”就是一个典型的例子。

      而格列卫则不同,堪称“指哪儿打哪儿”的典范。它的研发从一开始就指向了CML,并且从疾病的基因变异到突变蛋白质再到抑制小

分子,一步一步都有理性的依据,因此称为理性设计的药物。Druker和Lydon也因为他们在理性药物设计方面开创性的工作而在2009年

获得了被誉为“生物学和医学诺奖风向标”的美国“拉斯克奖”。

      实际上,今天的药物研发甚至可以做得更好。

      就在格列卫上市销售之后的第二年,才由研究蛋白质三维空间结构的结构生物学家报道了格列卫与它所抑制的BCR-Abl蛋白紧密结合

在一起的复合物结构,切切实实“看”到了格列卫上的每个原子是如何与BCR-Abl结合的,是如何发挥功能的。至此,格列卫的科学故事

才算是彻底完整了。

      然而,如果我们把思路倒过来:要是我们能够先得到BCR-Abl的结构,是否可以根据它的活性中心的形状和带电情况来设计一种药物

小分子,填进去,堵死它,来抑制它的功能呢?如果能做到的话,就把格列卫研发过程中最后一个“瞎猫碰死耗子”的环节——也就是对

小分子库的筛选——也变成“理性设计”了。这种方法就叫做“基于结构的药物设计与改造”。

      新世纪以来,的确有很多研究机构和药物公司都在用这条思路来设计研发药物分子。只可惜,成功的案例凤毛麟角。应该说,人类对

于微观世界里蛋白质分子与其他小分子相结合时所发生的事情,仍旧了解得十分有限,这就给相应的药物设计带来了很大的阻碍。但是

毫无疑问,基于结构的药物设计是未来药物研发的一个重要方向。


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历史:发现胰岛素,胰岛素的发现发展历史


       在亚洲,四十岁以上的人群,十人中就有一人患有糖尿病。著名医学期刊《新英格兰医学杂志》公布的最新的调查结果显示,糖尿病 

在中国的发病率达到9.7%。现今,在全世界有超过3亿糖尿病患者。

  胰岛素成功地用于人体试验

  实验初步成功了,但仍然有一大堆困难摆在面前:首先是胰岛素不够用。用先前的方法提取胰岛素,程序复杂耗时。其次,提取液必

须近一步提纯,才能应用于临床病人。此时的麦克劳德改变了态度,他不仅本人直接参与实验,还动员了他的助手生化学家科立普加入。

  不久,科立普发现酸化酒精能够抑制胰蛋白酶的活性,可以从动物的胰腺中直接获取提取物,并保存下来。用这种方法可以获取纯度

更高的胰岛素。

  1922年1月,胰岛素第一次成功地用于人体试验。它被注射到一个14岁的糖尿病患者的体内。这个14岁的男孩叫兰纳德·汤姆森。当时

他正在接受饥饿疗法,体重已经剩下不到30公斤,估计几个星期后就会死去。

  1922年1月11日,多伦多大学的医生给兰纳德注入了班廷团队提取的胰岛素。半个小时后,男孩的血糖值就下降了25%。12天以后,

医生开始给他连续注射,兰纳德的血糖指标下降了75%,尿糖近乎完全消失,精神、体力明显恢复。之后,医生们又在几个成年糖尿病人

身上进行了临床实验,也获得了惊人的效果。胰岛素对糖尿病的疗效,已经确凿无疑了。

  胰岛素的提取,给成千上万单纯性缺乏胰岛素的病人带来了福音。只要按时按量注射胰岛素,尽管不能治愈糖尿病,但可以大大缓解

糖尿病的症状,不仅能延长患者生命,而且能极大地改善生活质量。

  大量制造胰岛素

  当时获得胰岛素的方法就是从屠宰场拿到冷冻的牛和猪的胰脏,再从磨成粉的胰脏中提纯胰岛素。班廷的团队只能满足很少一部分病

人的需求。现在,如何大量制造胰岛素是摆在班廷面前的一个难题。

  当班廷发现胰岛素的消息轰动世界的时候,一对丹麦夫妇正在美国度假。克罗格因是哥本哈根大学的一位教授,曾获得诺贝尔生理学

或医学奖。他的妻子玛丽是一名医生,也是一名糖尿病患者。凭着职业的敏感,他们意识到这个将会改变成千上万糖尿病患者命运的发现

也将改变他们的生活。

  此前,美国的礼来公司已经获准大规模工业化生产胰岛素。但欧洲市场和全球市场的需求远非一个公司可以满足。经过谈判,最终,

他们获得了在丹麦生产胰岛素的许可权。回到丹麦后,克罗格因夫妇创办了一家公司,专门从事胰岛素的大规模工业生产,这就是现今全

球最大的胰岛素制造商诺和诺德公司的前身。1923年诺和诺德制造的胰岛素开始在市场上大量销售,全世界数百万的患者获得了生存的机

会,这其中也有克罗格因的妻子玛丽。

  糖尿病是一种古老的疾病

  公元前1550年,古埃及人书写在纸莎草上的文献上面,记载着一种多饮多尿的疾病。这是考古学上可追溯的最早关于糖尿病的文字记

录。大约3000多年的时间里,世界各地的人们都在试图用他们各自的语言描述糖尿病。

  古代中医把糖尿病称为“消渴病”,因为病人有多食多饮多尿和体重消减的症状,仿佛是饥渴所致。公元前400年,中国的《黄帝内

经》中就有“消渴”病的记载。

  糖尿病人的尿液里可以检测出葡萄糖,这意味着病人血液中的葡萄糖没有被有效地分解,以提供身体所需要的养分和能量。由于血液

中的葡萄糖不能有效地分解,一方面肌体无法得到充足的养料和能量,体重下降,病人身体日益虚弱。另一方面体内的脏器和组织受到高

血糖的腐蚀和侵害,逐渐丧失功能。糖代谢的紊乱又进一步引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。因为免疫功能减弱,

糖尿病人容易患感冒、肺炎、肺结核等各种感染疾病,而且不易治愈。一旦患上“糖尿病”,可能发生的并发症遍及全身。在这些并发症

中,出现率最高的是视网膜病变、肾病和神经障碍,这就是“糖尿病”的“三大特征并发症”。

  治疗没有突破性进展

  糖尿病人血液中的葡萄糖为什么不能正常代谢,继而引发遍及全身的并发症呢?1889年德国科学家明可夫斯基与梅林进行动物实验,

他们切除了狗的胰腺,以观察胰腺是否是生存所必需的,却意外地发现这些狗出现了糖尿病。由此推论,糖尿病的病因与胰腺有关。

  随着科学的进步,科学家们不断推进对糖尿病的研究,而每一个小小的进步都为后来者的研究奠定了基础。尽管如此,直到20世纪初,

糖尿病的治疗还是没有突破性的进展。在1914年关于糖尿病的文献上有这样的描述:“医院里满是糖尿病人,许多是儿童,他们会慢慢死

去。当时的疗法就是将他们送进医院,注射一些生理盐水。”直到1921年,医生们还在用饥饿疗法来延长糖尿病人的生命。

  一旦患上糖尿病,这个病人的生存期也就是一两年。病人的血糖很高,严重的口渴,然后就是酮症酸中毒、昏迷,严重的营养不良,

消瘦,很快病人就会出现脱水,直至死亡。

  实验初步成功了

  真正揭开血糖代谢之谜,寻找到有效治疗糖尿病方法的是加拿大的外科医生弗雷德里克·班廷。班廷克服了技术难关,首次成功地提取

了胰岛素,被称为“胰岛素之父”。他和另一名科学家麦克劳德在1923年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

  1920年10月,加拿大安大略省的医学院里,外科医生班廷正在准备给学生讲授一堂关于糖代谢的课。他知道这是一个与胰腺有关的问

题,他翻了好几本教科书,对胰腺这个器官的生理讲得太少了。有许多问题,如果学生问起来,他无法回答。胰腺为什么跟糖尿病的发生

有关?在教科书上找不到答案。

  班廷开始在各种医学刊物中寻求答案,他很快欣喜地发现了一篇相关的论文。这篇论文让班廷确信胰脏中一定含有能控制血糖的物质,

而这种物质极有可能会存在于胰岛之中。他立即产生了一个想法:从几只实验用狗的胰脏里分离出细胞,产生胰岛素进行纯化,然后用这

些纯化的胰岛素来调节病人的血糖。

为了实现这个大胆的构想,班廷来到了加拿大多伦多大学,找到著名的生理学家麦克劳德,希望得到他的指导和帮助。麦克劳德答应替班

廷找两个大四的学生来帮忙。这两个学生一个叫贝斯特,另一个叫瑙波尔,因为经费等问题,两个学生只能轮流工作。

  1921年5月,班廷和贝斯特在多伦多大学的麦克劳德实验室开始了实验。两个月过去了,进展甚微。实施手术的19只狗中,因感染死

了14只。这样的感染在抗生素发现之前,几乎无法避免。班廷没有薪水,一切实验费用都需要自己支付。实验室条件很差,闷热潮湿。班

廷昼夜工作,废寝忘食,在物质和精神的双重压力下,几乎喘不过气来。

  到了8月,实验终于初见成效。他们在10只糖尿病狗身上,共注射了75次提取液,收到了降低血糖和尿糖的效果。其中有两只狗,一

只活了20天,另一只活到了70天。在维持注射时,糖尿病狗能像正常狗一样生活;当停止注射时,糖尿病症状就很快出现。如此反复试验

多次,提取液的治疗效果显而易见了,这使班廷和贝斯特兴奋不已。

  马克创造了一个奇迹

  胰岛素的发现使人们得以对糖尿病病理进一步地深入研究。胰岛素是人体内惟一的降血糖激素。正常人体的胰腺可以分泌足够的胰岛

素。但有些人的胰腺有先天的缺陷,它完全不能分泌或者不能分泌足够的胰岛素使身体完成糖的代谢。这类型的糖尿病被称为1型糖尿病,

虽然可以发病于任何年龄,但患病者多是青少年甚至是婴、幼儿。

  丹麦的马克在2岁时发现患有1型糖尿病。他的患病来自于家族的基因缺陷,他的几个哥哥姐姐都没能幸免。马克今年70岁了,68年

来,糖尿病一直伴随着他,这让人觉得不可思议。马克是幸运的,当时全球研究糖尿病和制造胰岛素最著名的三大机构有两个在丹麦。当

他被确诊为糖尿病时,胰岛素已经可以在丹麦的药房里买到了。马克的父母教会他为自己注射胰岛素。马克认为自己2岁的时候发现了糖尿

病,并不是坏事。他从小养成了注射胰岛素的习惯,这成为了他生活的一部分。

  现在,马克身体相当健康,除了每天不间断地监测血糖和注射胰岛素,他还保持运动。先天的糖尿病似乎并没有太多地影响他的生活。

对一个1型糖尿病人来说,马克创造了一个奇迹。因为他注射胰岛素的时间已经长达68年了,而且这一时间还在不断延续。

  为改进胰岛素而努力

  自从班廷从狗的胰腺中成功地提取出胰岛素并用于治疗糖尿病,全球范围内,很多的医疗研究机构都在为改进胰岛素而努力。

  1978年,美国的科学家们找到了利用基因重组生产出了和人胰岛素的序列完全相同的胰岛素产品,简称人胰岛素。几年后,欧洲的科

学家也制造出同样的产品,因为与人的胰岛素相同,减少了患者的不良反应,人们再也不用依靠动物胰脏,而是能生产出纯净的人胰岛素

了。

  DNA技术带来了一系列新的突破。长效、速效的剂型相继出现了。家用血糖测量仪也有了改进,针头变得更细。还有新型的一次性针

筒,胰岛素笔、胰岛素泵等。

  胰岛素泵形状、大小如同BP机。它模拟人体健康胰腺分泌胰岛素的生理模式,通过一条与人体相连的软管向体内持续输注胰岛素,俗

称“人工胰腺”。这种装置能够按照人体需要的剂量将胰岛素持续地推注到患者的皮下,保持全天血糖稳定,以达到控制糖尿病的目的。



本文转载自:糖尿病网   作者:tnbz.com

阿司匹林是如何被发现的

      阿司匹林在医学上作用如此之大 那么它又是怎么被发现和运用的呢?

      四千年前 ,古苏美尔人有了一项惊奇的发现。如果他们刮下某种特定树木的树皮,并吃下树皮,他们的痛就会消失。他们并不知道他

们所发现的这件事,注定要影响医学的未来方向。

      苏美尔人发现的是现在被称为阿司匹林的这种药物的前身,人们发现柳树及野生植物中普遍存在阿司匹林的有效成分。这种成分也因

此注入到了各文化的医疗传统中,如苏美尔,古埃及,古希腊以及其他的文化等。

      大约在公元前四百年, 希波克拉底 ,现代医学之父。第一个建议说咀嚼柳树皮能止痛,并用柳树叶制成的茶来缓解分娩之痛。但我

们花了两千多年才完全研究出其潜力,十八世纪中叶,一个名叫爱德华·斯通的英国人花了五年时间做实验,证明柳树皮压碎而成的粉末吃

下去可以治发烧。

      又过了大概70年 ,一个叫约翰·毕希纳的德国药剂师,最终确认并提炼出使这一切成为可能的物质。一种叫水杨苷的化合物,之后, 

医生们开始习惯性地运用柳树皮和其他富含水杨苷的植物。 如草菊来缓解疼痛,发烧 ,炎症。但是 ,对这一特定的化合物的确定意外地

开启了操纵其构造的可能性。

      1853年, 一位法国化学家成功用化学方式人工合成这一化合物。发明了一种叫乙酰水杨酸的物质,之后在1897年 ,拜耳制药公司发

现了一种新方法。把乙酰水杨酸当作一种止疼用的化合物来销售 ,称其为阿司匹林。

      这被广泛认为是首批合成西药之一,起初, 阿司匹林仅仅是拜耳公司的品牌名称。Aspirin(阿司匹林)的首字母A代表乙酰基,spir

指代草菊,草菊的植物学名称是榆绣线菊。

      不久之后 ,阿司匹林变成乙酰水杨酸的同义词。当其影响力提升 ,人们发现阿司匹林不仅能缓解疼痛,还能治疗许多跟炎症相关的

毛病。如类风湿性关节炎,心包炎 ,它会感染包裹在心脏周围充满液体的膜以及川崎病。这种病会让血管发炎。

      然而 ,尽管阿司匹林有药用价值,在当时科学家仍不知道它是怎么起作用的。20世纪60年代和70年代, 瑞典和英国科学家终于有所

发现。他们证明 ,阿司匹林阻止了某些被称为前列腺素的化学物质的生产。这种物质抑制了痛觉和炎症的传递。1982年 ,这一发现让研

究者们获得了诺贝尔医学奖。

      随着时间的流逝 ,研究也发现了阿司匹林的风险。过度服用会导致肠内和脑内出血,也会引起瑞氏综合征。这是一种罕见且易致命的

疾病,会通过传染作用于小孩的大脑和肝脏。

      20世纪末期,新的止痛药使阿司匹林的成功黯然失色。因新药有更小的副作用,例如醋氨酚和布洛芬。但在80年代 ,对阿司匹林好

处的更多发现激活了人们对它的兴趣。事实上, 1982年诺贝尔奖获得者也证明了阿司匹林能降低血栓素的生产速率。这种化学物质会导

致血小板的凝结,之后会导致血块的形成。一项有重大意义的临床试验表明对于服用阿司匹林的人来说,他们心脏病发作的几率降低了

44%。

      如今 ,医生给心脏病或中风患者开出阿司匹林药物。因为它会降低血块在动脉里形成的可能性,而这些血块会供给心脏和大脑。更有

趣的是,有一种新兴的研究称阿司匹林会降低患癌和因癌致死的风险,特别是肠癌。

      这也许是由于阿司匹林有抗血小板的作用,通过降低血小板的活性, 阿司匹林也许会降低某种帮助癌细胞扩散的蛋白含量。这些研究

将仅仅是一种止痛药的阿司匹林,转变成了一种潜在的救生治疗手段。

      今天 ,我们每年大约要消耗1000亿阿司匹林药片,并且研究者们继续研究其新的作用。现今 ,多用途的阿司匹林已改变了现代医

学。考虑到其卑微的出身 ,仅仅是刮柳树皮而已,这实在令人震惊。


本文转载自 TED教育 ・ TEDEd


“超级传播者“——伤寒玛丽

       什么是“超级传播者”呢?

       世界卫生组织提出,把病毒传染给十人以上的病人被称为“超级传播者”。例如2003年“非典”时期感染一百多人的广州周姓

患者;造成北京大学人民医院和东直门医院大面积感染的的北京李姓患者等。 

       而在人类历史中,也的确出现过令人闻风丧胆“超级传播者”,更可怕的是,此人同时还是一个“隐性传播者”。 

       1906年的夏天,银行家亨利·沃伦在纽约度假时,一家11人中突然有6人染上了伤寒,这在他们居住的牡蛎湾富人区是非常罕见

的。毕竟伤寒是流传于欧洲贫民窟的噩梦,与他们这里相距遥远。 

       伤寒杆菌的传播途径是粪口传播(新型冠状病毒也有存在粪口传播风险),病菌可通过粪便等排泄物污染水或食物传播,也可

通过日常生活接触,苍蝇或蟑螂等媒介传播。 

       十九世纪末的纽约是穷人的地狱,每天有大量的粪便、垃圾堆积在街道,而底层民众便是污染的受害者。威廉·麦克尼尔在《瘟

疫与人》中提到,“仅就那些死于伤寒的穷人来说,如果传染疫病的虱子还没有把他们送往地狱,别的疾病也会很快把他们带走。” 

       银行家无法理解养尊处优的家人怎会突然患上伤寒,便聘请了伤寒研究专家乔治·索伯前来调查。乔治博士仔细对比了牡蛎湾附

近发生的几次伤寒疫情,排查了水源、食物、外来人口后发现,每次伤寒爆发时,总能看到同一个名字:玛丽·梅伦。 

       玛丽是个来自爱尔兰的单身女人,做得一手好菜,但巧合的是,她为雇主服务几个月后总会换个地方继续工作,而她的雇主们

往往不久后染上伤寒。

        乔治博士怀疑是玛丽传播了伤寒杆菌,决定对其大小便样本进行检测。然而玛丽从未有过伤寒的症状,对博士的提议恼羞成

怒,电影《伤寒玛丽》中,前来取样的博士被愤怒的玛丽用烤肉叉戳地落荒而跑。     

       不甘心的乔治博士随即上报卫生部门,玛丽被制服并带回了拘留所,经过检测,玛丽体内存在大量活跃的伤寒杆菌,而她在烹

饪前从不严格清洗双手,病菌就这样被送上了餐桌。玛丽被隔离了两年,但在此期间她从未发病。 

       两年后,《纽约美国人报》刊登了对玛丽的报道,人们同情玛丽的遭遇,还有人认为这是政府对爱尔兰移民的歧视。尽管乔治

博士坚决反对,卫生局主管还是决定释放玛丽,只要她不再从事厨师工作。 

        坚信自己无辜的玛丽却并没有听从劝诫,在解除隔离五年后重操旧业,并再次引发一家妇产医院的伤寒爆发。这一次,没有人

再同情她,她被带回传染病医院,从此再也没有离开。玛丽一生直接传染了52例伤寒,间接传染不计其数,而她自己始终没有发病,最

后死于中风。  

       对于玛丽为什么不发病,我们可以从伤寒杆菌的生活史中略窥一二。 

       伤寒杆菌从媒介进入人体消化道后,通常会有一段7~14天潜伏期,这时候人体无任何症状。而随着细菌不断增殖和侵入血液,释

放的细菌脂多糖会引起人体免疫细胞应答,剧烈的免疫反应引起持续高热,导致人体中毒,腹泻、肠道穿孔并伴随特殊的玫瑰疹的出现。 

       病人从潜伏期就能通过粪便排菌,病后2~4周排菌最多,有的甚至排菌超过3个月。 

       潜伏期的长短受到感染细菌数量以及个体免疫力的影响。玛丽这样的细菌携带者体质特异,伤寒杆菌在体内免疫细胞的围攻下失

去伤害宿主的能力,所以玛丽并没有什么特别的症状。但伤寒杆菌仍然可以在人体内低水平地增殖并随着人体排泄物排出体外,污染

周围环境。  

       玛丽的故事并没有随着她的死而消亡,直到今天,美国人有时还会以开玩笑的口吻称患上传染病的朋友为“伤寒玛丽”。尽管我

们可以推测,在那个卫生意识淡漠的年代,一定不只有一个这样的病菌携带者,但玛丽的传奇经历和她富有反抗性的斗争过程,使得

“伤寒玛丽”成为传染病史上臭名昭著的案例。 

        个人权利和公众健康的抉择依然在不断引发讨论。对于成为瘟疫传播者的人来说,只要不是像玛丽一样拒不承认或者故意去散播

疫情,他们同样是被命运捉弄的普通人,同样值得同情。 

       人类与瘟疫的斗争已经持续了几千年,历史告诉我们,疫情总会过去,希望好消息越来越多,希望我们很快都能放松地走在灿烂的

阳光下。  

  参考: 

  百度百科词条:伤寒玛丽 

  维基百科词条:Typhoid Mary 

  威廉.H.麦克尼尔(WilliamH.McNeill) 《瘟疫与人》中国环境科学出版社 

  李兰娟《传染病学》 北京人民卫生出版社 

  欣正人《瘟疫与文明》 山西人民出版社 

  王晓华  疾病命名中的错误和偏见 深圳特区报2015-10-20 


本文转载中国科学院微生物研究所官网




幽门螺杆菌的发现史与防治

       幽门螺杆菌是一种螺旋形、微厌氧、对生长条件要求十分苛刻的细菌,是目前所知能够在人胃中生存的唯一微生物种类。幽门螺杆

菌虽然在1983年才首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中分离成功,但其实在这之前就已经有许多的学者为此作出过很多研

究。

       1892年,意大利病理科医师Giulio Bizzozero在对狗的胃腺和壁细胞处的显微镜观察,证实哺乳动物胃内存在种螺旋体样微生物定

居。也是最早认识到胃内存在有细菌学者。

       1896年,Salomon也证实在狗和猴子的胃、小肠溃疡部位亦存在螺旋体样微生物。

       1919年,微生物学家 Kasai和Kobayashi在发现了猫胃粘膜中的螺杆菌。

       1906年 Krienitz和Luger通过人体解剖首次报道人胃内有螺旋体微生物定居。

       1924年Luck和Seth发现人胃上皮细胞内存在相当高的尿素酶活性,从而间接证明人胃内存在细菌定。

       1939年,Stone Freedberg和Doenges通过对242例尸体解剖发现大约43%的尸解胃中存在螺旋体样微生物,1940年他们观察到

了溃疡患者胃活检标本上的螺旋体(Spirochete), 但论文发表后却被医学界所否认。因为当时流行的观点认为:胃内是高酸环境,因

而是一个无菌器官,任何细菌都不可能在胃酸中存活。所以这项研究遭到怀疑、否定。并且还认为,那些组织学检查所发现的胃粘膜上

存在细菌的报道是由于检查时标本被污染的原故。

       澳大利亚的Adrian Lee在1968年就在洛克菲勒大学成功培养出螺杆菌,然而他当时却没有意识到该细菌属于新的种类,与诺贝尔奖

擦肩而过。

       在上个世纪70年代,我国的老一辈医学家就利用通过口服痢特灵及青霉素等药物治疗胃炎,就间接说明那个时候人们已经认识的胃炎

不单纯是胃酸的缘故,还与胃内细菌感染相关,只是缺乏进一步研究,错失幽门螺杆菌导致消化性溃疡这一重大医学发现。

       直到1983年,澳大利亚临床医生Marshall和Warren才首次从慢性活动性胃炎患者的胃黏膜活检组织中成功分离出幽门螺杆菌,当时

他们为这种细菌命名helicobacter Pylori(hp)。为了提供更确切的证据来证实幽门螺杆菌感染是胃疾病的直接致病因素,Marshall于

1984年7月自己进行了一次吞服该菌的人体自愿者试验。Marshall的这一实验成功证实了幽门螺杆菌感染确实可引起急性胃炎。

       Warren和Marshall不是第一个发现幽门螺杆菌的人,但他们依然走上科学的求真之路,甚至不惜以自身为实验对象,亲身证明了幽

门螺杆菌确实可能导致胃炎的发生。为表彰发现幽门螺杆菌以及该细菌与胃炎和消化性溃疡的关系,Marshall和Warren被授予2005年诺

贝尔生理或医学奖。

       2017年10月27日,世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考,幽门螺杆菌(感染)在一类致癌物清单中。胃

癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,预防和控制胃癌已日益引起人们的关注。研究指出,幽门螺杆菌生存于人体胃幽门部位,是最常见的细

菌病原体之一。据统计,世界有多半人口受到过幽门螺杆菌的感染,中国是幽门螺杆菌感染大国,一般人群中幽门螺杆菌的感染高达50%-80%。

       医学家们认为,彻底消灭幽门螺杆菌并非难事,90%的细菌感染者经过1~2周治疗后,体内的幽门螺杆菌往往能被消灭殆尽。他们建

议,应当进行全民普查,至少应该对接受过胃部手术、有过胃病、或亲属中有过胃癌的人进行幽门螺杆菌的检查,并对感染者进行杀菌治

疗,这样有望控制胃癌。

       幽门螺旋杆菌感染预防的关键是把好“病从口入”这一关。要做到饭前便后洗手,饮食尤其是进食生冷食品要讲究卫生,集体用餐时

采取分餐制是明智的选择,家里有幽门螺旋杆菌病患者时应该暂时采取分餐,直至完全治愈。幽门螺杆菌感染在人群中普遍存在,但只有

很少人患病。因此大家不必对其产生恐慌,对于带菌者也不需采取特殊的隔离措施。只要养成良好的饮食卫生习惯,可以减少幽门螺杆菌

感染的发生。


一次幸运的过失,弗莱明发现了救了数千万人性命的青霉素

       相信小时候打青霉素针的那种恐惧,很多人都还记得。打青霉素需要打两针,一针是皮试针,第二针才是青霉素针。那时候医生把两

小瓶药一兑,慢悠悠的就过来了,虽然打针也不是特别痛苦的事情,但想到的时候,难免还是会心里发紧。

青霉素主要是消炎类的抗生素,可以说青霉素救了无数人的命,所以,这样的医学发明相比其它的发明而言,就显得更伟大。

发现青霉素的人叫亚历山大·弗莱明,而他发现青霉素,则是源于一次幸运的过失。


       1914年,开打第一次世界大战的时候,弗莱明是皇家陆军医疗队的队长,当时他到了法国,发现很多士兵受了伤,伤口一受感染,

基本上就只能用消毒水消下毒。

       但是在当时消毒水有个坏处,就是把坏的细菌杀掉了,同时把人体有用的细菌也杀了,所以不怎么太有用,那时候死掉的人非常多。

       这种坏细菌就是常见的葡萄球菌,譬如谁受伤了,如果不及时处理,没过多久就会发烧,就是葡萄球菌在作怪。所以弗莱明就希望找

到一种东西,能把葡萄球菌杀掉,还不伤害对人体有用的细菌。

       这一找就找了十多年,到了1928年。这一天,弗莱明出去度假去了,但是忘了自己还在实验室培养葡萄球菌,器皿的盖子还没盖,

这下细菌就全部暴露在空气中。

       等三个星期后,弗莱明度假回来,发现本来要培养的葡萄球菌最后头上都长白毛了,就跟我们出差几个星期,东西没放进冰箱,结果

面包啊、饭啊都长毛了之类的。

       弗莱明看到这情况,肯定怪自己粗心大意啊,本来要把这些没用的东西扔掉,结果发现这些葡萄球菌和空气接触,长出了青绿色的霉

菌后,最后葡萄球菌反而不见了,离这种青绿色霉菌越近,葡萄球菌越少。他就想,这霉菌身上一定有对葡萄球菌有害的物质。

       所以,就因为这么一次过失,反而幸运的让弗莱明发现了青霉素,这就叫踏破铁鞋无觅处,得来全不费功夫。


       就这么着,亚历山大·弗莱明成了世界上最伟大的发明家之一,获得了诺贝尔医学奖,获得140多项荣誉,他的这项发明伟大到被公认

为是救命药,让人类的普遍寿命延长了24岁。

       关于青霉素还有这么一个故事:说青霉素发现后,英国的首相丘吉尔得了肺炎,那时候得肺炎基本上就很难扛得过去,没办法了,医

生们说,要不就用这个新发明的青霉素试试。

       丘吉尔可是首相,怎么会同意拿自己当小白鼠呢,坚决不行!最后,别人告诉他,研究这项发明的人叫亚历山大·弗莱明,一听到这个

名字,丘吉尔马上就同意了。

       难道他们之间还有什么渊源吗?是这样的:有这么一天,一个农夫在田地里干活,他发现有人喊救命,就赶紧跑过去,结果发现,不

是有人掉水里了,是有一个小孩掉在粪坑里了。救人要紧啊,他二话没说,一捏鼻子就跳下去了,死活把人救了上来。

       这事算过去了,但几天后,有个大富豪坐着大马车就来了,送了一份厚礼,来感谢这个农夫。原来农夫救的小孩是这个大富豪的儿

子,也算是知恩图报。但是这个农夫无论如何都不收大富豪的礼,他认为这是应该的,换做谁都会救的。

       大富豪也没了办法,他就说,那这样吧,你救了我儿子,我也没什么报答。我也帮下你儿子,你让你儿子跟我走,我让他受最好的教

育,相信他成才以后你也会感到骄傲的。这么一说,农夫觉得可以,毕竟也不想看到儿子和自已一样当农民,就同意了。

       最后,农夫的儿子就上了圣玛利医学院。到这儿大家都听出来了吧,农夫的儿子就是亚历山大·弗莱明,富翁的儿子就是首相丘吉尔,

所以丘吉尔一听,是自已恩人的儿子发明的青霉素,就同意了。

就像现在的百科上,对于亚历山大·弗莱明,也只是青霉素的发现者。


       1940年,弗洛里和钱恩才正式在小白鼠身上,看到青霉素的疗效。他们分别取了8只小白鼠,给每一只注射了致死量的链球菌,给另

外4只注射了青霉素,几个小时后,打了青霉素的活嘣乱跳,没打青霉素的死掉了,小白鼠试完了才用在人的身上。

       在二战末期,青霉素横空出世,迅速扭转战局,也救了数百万人的性命。青霉素也和原子弹、雷达一起,被称为二战最伟大的三项发

明。

       相信在今天,我们每一个人都得感谢青霉素的到来,因为他一定救过你或者你亲人的命。

敬佩!屠呦呦回顾青蒿素发现艰难历程

        2015年10月5日,诺贝尔奖委员会把诺贝尔生理或医学奖授予屠呦呦等三名科学家。2011年屠呦呦获拉斯卡奖之后,在《Nature》

撰文回顾了青蒿素发现的艰难历程。让我们我们瞻仰一下这份来之不易的诺奖起源。

       约瑟夫·戈尔斯坦在这本杂志里提到了,创造(发明)和揭示(发现)是生物医学进步的两条不同的路径。作为一名植物化学家,我很有幸

地在这两条道路上都有所收获,尤其是在20世纪60年代到80年代这段日子里。1955年我毕业于北京医学院药学系,此后被分 配到中医研

究院(现中国中医研究院),从事中药研究。1959年到1962年之间,我参加了一项中医的培训课程,此课程主要是针对有西医背景的专业

人士开设的。两年半的培训让我发现了中医的奇妙和可贵,以及站在人类和宇宙的高度的哲学思辨之美。

       一、青蒿素的诞生

       疟疾是由恶性疟原虫引起的疾病,几千年来一直威胁着人类的生命安全。在20世纪50年代国际消灭疟疾的尝试以失败告终之后,疟

疾再度肆虐。这很大程度上归因于寄生虫对当时的抗疟药物,如氯喹,产生了抗药性。1967年,在“523办公室”领导下,中 国启动了

抗疟项目。我所在的研究院很快参加到了这个项目之中,并委任我为疟疾研究小组组长。该小组由植物化学和药理活性研究员组成。我们

这群年轻人开始了研究如何从中药里提取和分离抗疟有效成分。

       工作的第一阶段,我们研究了超过2000种的中药,发现了其中的640种可能有抗疟效果。我们用小鼠模型评估了从大约200种中药里

获得的380种提取物。然而,过程并没有那么顺利。想要有重大发现谈何容易。

一份青蒿提取物给研究工作带来了转机。青蒿提取物很好地抑制了寄生虫的生长。然而,这个发现并没有在之后的实验中重复出来,并且

与此前文献中记载的有冲突。

       为了找到合理的解释,我们翻阅了大量的文献。唯一一篇关于使用青蒿减轻疟疾症状的文献出自于葛洪的《肘后备急方》。文中提

到:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”(图1)这句话给了我灵感。我们传统的提取方法里的加热步骤可能会破 坏药物的活

性成分。在较低的温度中提取可能有助于保持抗疟活性。果然,在使用较低温提取方法之后,提取物的活性得到了大幅提升。

明代(公元1574年)葛洪著作《肘后备急方》右图第五列“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”。

       随后我们把提取物分离为酸性和中性的两部分。终于,在1971年10月,我们获得了中性无毒的提取物。这份提取物对伯氏疟原虫感

染小鼠和食蟹猴疟原虫感染的猴子有着100%的疗效。这个结果标志着青蒿素发现上的突破。

       二、从分子到药物

       在文化大革命期间,是没有办法做新药的临床试验的。为了疟疾病患的福祉,我和我的同事们勇敢地成为了青蒿素的第一批志愿受试

者。在确认了青蒿素提取物对人体是安全的情况下,我们前往海南省,在患有间日疟原虫和恶性疟原虫的病人身上试验该提 取物的有效

性。

       临床试验的结果激动人心:经治疗的病人疟疾症状迅速消失,这些症状包括高烧和血液中的寄生虫数量。而采用氯喹治疗的病人却没

有这些临床收益。

       20世纪50年代,在中医研究院中药研究所任研究实习员的屠呦呦(前右)与老师楼之岑副教授一起研究中药。

积极的临床结果指引着我们再接再厉。我们接着分离纯化了青蒿的抗疟有效成分(图2)。1972年,我们得到了提取物中的活性成分,分子

量为282道尔顿的无色晶体,分子式是C15H22O5,熔点在56–157°C。我们将其命名为青蒿素。

       《补遗雷公炮制便览》中彩色手绘青蒿(明代,公元1591年)与青蒿和青蒿提取物按照戈尔斯坦的观点,青蒿素的发现是我们科研

征程的第一步——揭示。我们接下来要进入下一步——创造,把自然界的分子转变为药物。

       我们发现,在菊科蒿属的植物中,只有黄花蒿新鲜叶子中在花蕾期含有丰富的青蒿素。我所在的团队用的是北京本地的蒿属植物,青

蒿素的含量相对少得多。为了药物生产,我们迫切需要青蒿素丰富的蒿属植物。中国政府发起的寻找疟疾治疗药物的523项 目组是一个全

国范围的科技协作组织,项目组很快发现一种四川产的黄花蒿符合制药要求。

       我们临床试验的第一种药物剂型是片剂。病人服用之后产生了不适感。在随后的研究中我们发现,这是因为旧压缩机器上生产出来的

药片很难分解。我们转而使用新的剂型——纯青蒿素胶囊,临床效果令人满意。本来看似关闭的抗虐新药开发的大门,再次 向我们打

开。

       三、从国内到国外

       除了药物生产和剂型的问题之外,我们面临的另外一个挑战是,如何让世界知道我们的发现。1975年,在中国科学院生物物理所的

一个科研团队的帮助下,我们确定了青蒿素的立体结构,是一种倍半萜内酯。

       有关这个结构的论文,我们在1977年首次发表在中国的科学期刊上。同年,这个新分子和这篇论文立刻被美国化学文摘社引用。但

是,当时中国大的政治环境限制了任何关于青蒿素的论文发表。幸运的是,1979年,国家科委授予我们国家发明奖,表彰我 们发现青蒿

素和抗疟的功绩。

       (a) 青蒿素的分子结构。(b) 青蒿素的三维结构模型,碳原子是黑色小球,氢原子是蓝色小球,氧原子是红色小球。

       1981年,第四届化学药物治疗疟疾科学会议在北京召开。会议由联合国开发计划署、 世界银行和世界卫生组织发起。在一个针对热

带疾病的研究和培训的特别项目中,一系列关于青蒿素以及其治疗疟疾效果的报告引起了强烈反响。

       作为会议的第一个发言者,我做了一个名为“青蒿素的化学性质研究”的报告。这些在报告中提及的研究,随后在1982年发表。20

世纪80年代青蒿素及其衍生物在中国治疗数千疟疾病人的疗效引起了全世界的关注。

       1981年参加在北京召开的第四届化学药物治疗疟疾科学会议的代表合影。本文英文版作者屠呦呦在第二排,左数第四位。前排居中

的是季钟朴教授,时任中国中医科学院院长,在本次会议中对青蒿素的疗效做了公开的评价。

       四、超越青蒿素

       考虑到化学稳定性,二氢青蒿素一开始并没有被有机化学家看作一种有用的治疗药物。在评估青蒿素的各类衍生化合物时,我们发现

二氢青蒿素更加稳定并且比青蒿素的疗效好10倍。更重要的是,用二氢青蒿素治疗后,病人的疟疾复发率更低。通过酯化过 程向青蒿素

分子加入一个羟基基团增加了开发更多的青蒿素衍生物的可能性。

       我所在的研究小组后来将二氢青蒿素发展为一种新的药物。过去的十年中,我和我的同事们已经开展了用青蒿素和二氢青蒿素治疗其

他疾病的研究。

       在《青蒿素及其衍生物》一书中,我们总结了青蒿素的发现历史和我们对于青蒿素分子及其衍生物的研究成果。2005年,世界卫生

组织宣布了青蒿素联合疗法。青蒿素联合疗法现在广泛被采用,拯救了很多生命,其中很多是非洲儿童。由于能够有效地遏制 疟原虫配子

体细胞的活性,这种治疗方法显著地减轻了疟疾的症状。