Clinical problems and solutions
一、概述
目前中国已经颁布了《2014版中国麻醉学指南与专家共识》和《2017版中国麻醉学指南与专家共识》,后续还没有新的指南和共识
颁布。两版指南在肌松药和肌松拮抗剂的使用场景、药品种类和给与方法上基本一致。但是2017年的指南中对深度肌松单独进行了
阐述,对深肌松的目的和方法进行了详细的介绍,对肌松残留阻滞预防作了更详细的描述,以下就2017版指南与与共识中深肌松和
肌松残留阻滞预防进行探讨。
二、《2017版中国麻醉学指南与专家共识》对深肌松的描述
1、目的:
(1)腹腔镜手术时既能提供良好的窥视和操作空间,同时能降低气腹压,减少不良反应。
(2)避免颅内、喉部、中耳或眼部等精细手术时患者发生不自主的运动。
(3)避免纤维支气管镜下取肺组织活检时患者意外发生呛咳。
(4)避免精神病患者行电抽搐治疗时发生组织损伤。
2、方法
麻醉诱导时静脉注射2倍ED95罗库溴铵或顺阿曲库铵能换得持续约30min深度肌松(PCT1-2),3倍ED95能获得持续约50min深度
肌松,此后每30min静脉注射罗库溴铵0.2mg/kg能维持深度肌松;静脉麻醉维持深度肌松时,持续静脉输注罗库溴铵的初始速率
为3-4mg/(kg.h),在PTC监测下逐步调整至维持深度肌松的适宜速率。手术结束时静脉注射舒更葡糖钠(布瑞亭)4mg/kg
后3-5min,TOF(T4/T1)恢复到0.9以上,能快速逆转罗库溴铵深度阻滞作用,使神经肌肉传导功能恢复正常。如以17μg/(kg.min)
的速率持续输注米库氯铵亦能维持深度肌松,术毕TOFr自然恢复到0.75约10-15min,神经肌肉传导功能也能够较快恢复。肌松药量效
反应存在明显个体差异,弱通过肌松药获得深度肌松,应加强肌松深度的密切监测,从而能及时调整肌松药剂量或输注速率,获得稳定
的深度阻滞。
三、《2017版中国麻醉学指南与专家共识》中关于肌松药残留阻滞作用的防治
尽管临床上已广泛应用中短效肌松药,并对其药理作用的认识逐步深化,但术后肌松残留阻滞作用仍时有发生。2015年我国多中心调查
研究结果显示,各类全麻手术结束拔除气管内导管时的肌松残留发生率为36%,而全麻腹部手术结束拔除气管内导管时肌松残留发生率
高达57%,肌松残留严重者可危及生命。
1、肌松残留阻滞作用的危害
(1)呼吸肌无力,肺泡有效通气量不足,导致低氧血症和高碳酸血症。
(2)舌和咽喉部肌无力,不能维持上呼吸道通畅;分泌物集聚,吞咽肌群协调功能未完全恢复正常,易导致上呼吸道梗阻,增加反流
误吸的风险。
(3)咳嗽无力,无法有效排除呼吸道内分泌物,引起术后肺部并发症。
(4)颈动脉体却养性通气反应受抑制,导致低氧血症。
(5)患者术后出现乏力,复视等不适征象。
2、肌松药残留阻滞作用的原因
(1)未能够根据患者病情特点和手术需求合理选用肌松药。
(2)长时间或多次应用中长时效非去极化肌松药。
(3)复合应用与肌松药有协同作用的药物。
(4)个体差异:老龄、女性、肌肉不发达和慢性消耗患者肌松药作用时间延长、
(5)低体温,水电解质紊乱及酸碱失衡,延长肌松药的代谢和排出,乙酰胆碱的合成和神经末梢乙酰胆碱囊泡释放受损。
(6)肝肾功能严重受损,导致体内肌松药代谢,清除障碍。
(7)神经肌肉疾病。
3、肌松药残留阻滞作用的评估
(1)肌松监测仪能够及时,客观和定量地了解肌松药是否存在残留阻滞作用。
早期认为TOFr>0.7时肌松药的残留作用已经消除,但进一步研究证实呼吸肌对肌松药较不敏感,呼吸肌从肌松作用中回复较早,
当TOFr>0.7时,呼吸功能已经基本回复,但咽喉部肌肉肌力恢复较晚,在TOFr≥0.9咽喉部肌肉的协调功能才能够不受损害。因
此,TOFr<0.9提示存在肌松药残留阻滞作用。
(2)无肌松残留的临床指征
①意识清醒,呛咳和吞咽反射恢复;
②头能持续抬离枕头5s以上(反映肌肉强直收缩力);
③呼吸平稳,呼吸频率10-20/min,最大吸气压≤-50cmH2O;
④PetCO2和PaCO2≤45mmHg。
上述4项为肌松药残留阻滞作用基本消除较为可靠的临床指征。
4、肌松药残留阻滞作用的预防
(1)根据患者情况和手术需要,选用合适的肌松药和剂量,应给与能满足手术要求的最低剂量。
(2)改善患者全身情况,维持电解质和酸碱平衡正常。
(3)术毕无明确指征显示肌松药残留阻滞作用已完全消退,应进行肌松药残留阻滞作用的拮抗。
(4)拔除气管内导管后,应在手术室或恢复室严密观测患者神志、保护性反射,呼吸道通畅度,肺泡通气量及氧合状态至少30min,
确保患者安全。
(5)监测肌力恢复情况,注意肌松药药效的个例差异。
5、非去极化肌松药残留阻滞作用的拮抗
(1)胆碱酯酶抑制剂:胆碱酯酶抑制剂新斯的明可抑制乙酰胆碱酯酶,增加神经肌肉接头部乙酰胆碱的浓度,竞争性拮抗非去极化肌
松药的残留阻滞作用;但同时会出现肠蠕动增强,分泌物增多,支气管痉挛和心率减慢等毒覃碱样胆碱能受体兴奋的不良反应,因此
需同时应用抗胆碱药。给与新斯的明时首选格隆溴铵,在我国常用阿托品。胆碱酯酶抑制剂拮抗残留肌松作用的效果与其剂量和拮抗
时机密切相关。
①拮抗时机:通常给与中时效肌松药后30min以上,长时效肌松药1h以上,TOF计数≥2或开始有自住呼吸时拮抗剂送药残留阻滞作用。
②拮抗药剂量:新斯的明0.04-0.07mg/kg,最大剂量5mg,起效时间2min,达峰时间7-1min,作用持续时间2h。若用量偏小,则难
以达到满意的拮抗效果,肌力恢复不完全,;但新斯的明的拮抗作用有封顶效应,不能无限增加其剂量,如果已经达最大剂量,再追加
时,既不能进一步拮抗非去极化肌松药残留作用,还会出现大剂量新斯的明的肌松效应以及可能出现胆碱能危象(睫状肌痉挛、心律失
常、冠状动脉痉挛)。因此已经给予最大剂量新斯的明后,若患者呼吸仍不能够满足要求,应进行有效的人工通气,认真分析影响肌松
药拮抗效果的原因,采取相应的措施,阿托品和新斯的明用同一注射器缓慢静脉注射,阿托品的剂量一般为新斯的明的半量或三分之一。
需跟进患者心率调整阿托品的剂量。静脉注射阿托品后10-30s起效,达峰时间12-16min,作用持续时间为4-6h,故给予拮抗药后患者心
率通常会增快。
③拮抗药使用注意事项
A、下列情况禁用或慎用新斯的明:支气管哮喘,心率失常,尤其是房室传导阻滞,心肌缺血,瓣膜严重狭窄;机械性肠根阻;尿路感染
或尿路梗阻;妊娠妇女;对溴化物过敏等;
B、下列情况禁用或慎用阿托品:痉挛性麻痹与脑损伤的小儿;心率失常,充血性心力衰竭,冠心病,二尖瓣狭窄;反流性食管炎;食管
与胃的运动减弱;青光眼;溃疡性结肠炎;前列腺肥大及尿路阻塞性疾病等;
C、电解质异常和酸碱失衡、肾衰竭、高龄和同时接受肌松协同作用药物患者,新斯的明对肌松药残留阻滞作用的拮抗效果并不理想;
D、给与胆碱酯酶抑制剂拮抗残留肌松作用后,需严密监测患者的肌力恢复情况,严防出现再箭毒化,特别是接受长时效或大剂量肌松药
时;
E、凡禁用胆碱酯酶抑制剂或抗胆碱药者,可选用甾类肌松药特异性拮抗剂(布瑞亭),在肌力未充分恢复之前应进行有效人工通气。
(2)布瑞亭(舒更葡糖钠)
布瑞亭是新型氨基甾类肌松药特异性拮抗剂,为修饰后的γ-环糊精。其以一个分子对一个分子的形式选择性,高亲和性地包裹罗库溴铵
或维库溴铵后,经肾脏排出,从而使血液和组织中的罗库溴铵或维库溴铵的浓度急剧下降,神经肌肉接头功能恢复常态。麻醉诱导后立
即逆转罗库溴铵极深阻滞时(PTC=0),需静脉注射布瑞亭16mg/kg;当罗库溴铵达到深度阻滞时(PTC=1-2),静脉注射布瑞亭
4mg/kg可立即终止罗库溴铵作用;当TOF监测T2再现时静脉注射布瑞亭2mg/kg,2min内TOFr可恢复到0.9;当TOFr=0.5时静脉注射
布瑞亭0.2mg/kg,亦可在2min内消除罗库溴铵残留阻滞作用。给与布瑞亭不需要伍用抗胆碱药,避免抗胆碱药可能引起的不良反应。
国外大量数据表明,在成人,儿童、老年以及肾衰竭、肺部或心脏疾病患者中,布瑞亭耐受性良好。布瑞亭对苄异喹啉类肌松药无拮抗
作用,如果给与布瑞亭后手术意外需要进行肌肉松弛,可使用苄异喹啉类肌松药。临床应用布瑞亭能够明显降低术后肌松药残留阻滞作
用的发生率,显著提高罗库溴铵和维库溴铵临床应用的安全性,同时也明显提高麻醉质量。
三、《2017版中国麻醉学指南与专家共识》对Aom0498临床应用的影响
从2017年颁布的指南中可以看出,对临床上深肌松应用进行了详细的指导,由于深肌松中肌松药的使用量较大,因此推荐同时使用肌松
拮抗剂布瑞亭,对患者的恢复可起到积极的作用,推荐手术结束时静脉注射舒更葡糖钠(布瑞亭)4mg/kg后3-5min,TOF(T4/T1)恢
复到0.9以上,能快速逆转罗库溴铵深度阻滞作用,使神经肌肉传导功能恢复正常。而其他胆碱酯酶抑制剂对深肌松无拮抗作用,因此深
肌松时必须使用布瑞亭,Aom0498与布瑞亭作用机制相同,因此在后续的临床使用中,也会得到相应的推广使用。
另外,2017版指南与共识也强调了肌松残留的危害,并提出在临床上已逐渐被认知,2015年我国多中心调查研究结果显示,各类全麻手
术结束拔除气管内导管时的肌松残留发生率为36%,而全麻腹部手术结束拔除气管内导管时肌松残留发生率高达57%,肌松残留严重者
可危及生命。因此,采用肌松拮抗剂在手术中的必要性越来越被临床医生认可并应用。
最后,传统的胆碱酯酶抑制剂新斯的明副作用较大,常需要伍用抗胆碱药物阿托品,且存在较多禁忌的情况,临床上再箭毒化发生率比
布瑞亭高,且不能拮抗深度肌松,在行深肌松的腹腔镜手术,肺组织活检手术,颅内、喉部、中耳或眼部等精细手术中发生肌松残留的
情况较大,而传统的肌松拮抗剂达不到理想的效果,布瑞亭可以再3-5min逆转肌松作用,使患者的恢复更快,更好,而且在胆碱酯酶抑
制剂禁忌的情况下均可选择布瑞亭作用肌松拮抗药物。
随着指南和共识中对手术中深肌松的应用和重视,及对布瑞亭的推荐使用,相信对后续Aom0498的临床应用和推广都将起到积极正面的
作用。
附表:肌松拮抗剂的研发进展
时间 | 肌松拮抗剂 | 临床使用情况 |
2008年以前 | 去极化肌松药(琥珀胆碱)的残留阻滞拮抗:至今没有有效药物,多采用机械通气和循环稳定等; 非去极化肌松药(罗库溴铵、维库溴铵)的残留阻滞拮抗:使用胆碱酯酶抑制剂新斯的明。 | 新斯的明拮抗深度肌松时,通常用量很大,效果不佳,产生的副作用较大,罗库溴铵和维库溴铵引起的肌松残余,使用新斯的明后,残余肌松仍有20%和7%,临床上缺乏用于拮抗深度肌松的药物。 另外,新斯的明产生的副作用通常要求伍用抗胆碱药阿托品或格隆溴铵。 |
2008年以后:2008年首次在欧盟上市 销售,2010年FDA批准在美国上市, 2015年在日本上市,2017年在中国 批准上市。 | 去极化肌松药的残留阻滞拮抗:至今没有有效药物 非去极化肌松药(罗库溴铵、维库溴铵)的残留阻滞拮抗:新斯的明; 舒更葡糖钠。 | 舒更葡糖钠的上市使得临床上深肌松残留得到有效治疗,3min即可迅速逆转罗库溴铵的深度肌松阻滞作用,逆转效果迅速而显著,且副作用比新斯的明小;不用伍用抗胆碱药; 2013年《中华医学会麻醉学分会:肌肉松弛药合理应用的 专家共识》指出布瑞亭相比其他产品,副作用较小,在成人、儿童、老年人及肾功能衰竭患者,肺部或心脏疾病患者中,耐受性更好,推荐使用; 2014版《中国麻醉学指南与专家共识》中也指出布瑞亭能在3min内迅速逆转罗库咸的深肌松阻滞作用,明显降低术后肌松残余发生率,并能提高罗库溴铵临床使用的安全性; 2017版中国麻醉学指南与专家共识》中更强调了临床上使用深肌松的麻醉手术和必要性,并指定布瑞亭作为效逆转罗库溴铵引起的深肌松的使用药物。 |
2020以后 | 去极化肌松药的残留阻滞拮抗:至今没有有效药物 非去极化肌松药(罗库溴铵、维库溴铵)的残留阻滞拮抗:新斯的明; 舒更葡糖钠; Aom0498 | 布瑞亭在临床使用时仍存在一定的缺陷:如再箭毒化、过敏、出血,严重肾功能损伤不能使用,因为舒更葡糖钠-罗库溴铵的复合物65-97%通过肾脏排泄,肌酐清除率低于30ml/min的患者避免使用。 Aom0498就目前的临床研究,未发生再箭毒化,过敏和出血的副作用,安全性更好,随着布瑞亭的临床使用推广,和临床采用深肌松麻醉手术的增多,医生们逐渐对肌松残留危害加深理解,肌松拮抗剂的使用将会更加广泛。 |
参考文献:1、《2017版中国麻醉学指南与专家共识》;
2、《2014版中国麻醉学指南与专家共识》
药物上市的根本目的是解决患者的需求。药物研发应以患者需求为核心,以临床价值为导向已经成为普遍共识。目前我国抗肿瘤药物研发处于快速发展阶段;肿瘤患者对于药物的安全性、治疗体验和生存质量都有了更高的期望。抗肿瘤药物研发,从确定研 发方向,到开展临床试验,都应贯彻以临床需求为核心的理念,开展以临床价值为导向的抗肿瘤药物研发。
为落实以临床价值为导向,以患者需求为核心的研发理念,促进抗肿瘤药科学有序的开发,药品审评中心组织撰写了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》,形成征求意见稿。
我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议,并及时反馈给我们,以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。